MTHFR C677T - A1298C

MTHFR C677T - A1298C

Folat homosistein metilasyonu ve nükleotid sentezi gibi birçok biyokimyasal yolakta görev alan bir vitamindir. 5–10 metilen-tetra-hidro-folat-redüktaz enzimi (MTHFR) sitoplazmik flavoproteinyapıda bir enzimdir.  MTHFR enzimi folat metabolizmasında, 5,10- methylenetetrahydrofolate’ın homocysteine’in methionine’e döşümünde metil vericisi olarak fonksiyon gösteren 5-methyltetrahydrofolate’a indirgenmesini katalizler. 5-MTHF DNA metilasyonu ve metiyonin sentezi için metil grubu sağlamaktadır.

MTHFR genindeki en sık görülen polimorfizmler tek nükleotid değişimi sonucu oluşan C677T and A1298C single-nucleotide polymorphisms (SNPs)’dır. C677T SNP MTHFR enziminde missense mutasyona neden olur, 222. pozisyondaki Alanin aminoasidi yerine Valin aminoasidine değişir ve aktivitesi %50 azalmış termolabil enzim sentezine neden olur  ve dolayısıyla homosisteininin metiyonine dönüşümü de azalmaktadır.

A1298C  SNP MTHFR enziminin COOH terminal domaininde glutamatın alanine değişimine neden olur ve enzimatik aktivitede hafif azalma ortaya çıkar. 

Azalan MTHFR enzim aktivitesi sonucu plazma homosistein düzeyi artmaktadır (hyperhomocysteinemia). Hiperhomosisteinemi ve homosisteinürinin ortaya çıktığı ciddi MTHFR enzim eksiliği, kalp ve beyin damar hastalıkları için önemli bir risk faktörüdür. MTHFR eksikliğinin hafif olduğu durumlara populasyon genelinde oldukça sık rastlanmakta olup, özellikle arteriyel hastalıkların oluşumunda bir risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir. MTHFR enzimi eksikliğinde, periferal nöropati, gelişme geriliği, tromboz gibi klinik belirtiler görülmektedir

Plazmadaki homosistein düzeyindeki orta dereceli artış özellikle erken yaşlarda ortaya çıkabilen ve hayati tehlike riski taşıyan damar tıkanıklığına koroner kalp hastalıklarında, miyokard infarktüsünde iskemik felçde ve venöz trombozda risk faktörü olduğu bildirilmiştir.

Arteriyel trombozlu hastalarda MTHFR geninde C677T mutasyonunun varlığında riskin üç kat arttığı gösterilmiştir. MTHFR polimorfizimi ile ilişkili olan klinik belirtiler arasında periferal nörapati, gelişim gecikmeleri, hipotonia, felç ve vasküler hastalıklar sayılabilmektedir.

Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) Geni kromozom 1p36.3 te lokalize, 11 ekzon ve 1980 baz çiftinden oluşmaktadır. Molekül ağırlığı 74,6 kDa olan 656 aminoasiten oluşan MTHFR enzimini kodlamaktadır. Genin promotor TATA kutusu içermemektedir ve gende alternatif kaynaşma (splicing) meydana gelmektedir ve bunun sonucunda değişik dokularda, farklı MTHFR transkriptleri (3 farklı transkript) oluşmaktadır. MTHFR geninin 2.8, 7.2 ve 9,8kb büyüklüğünde 3 tane mRNA’sı olduğunu saptanmıştır. Üç farklı mRNA’sının olması, poliadenilasyon sinyal dizileri ve transkripsiyon başlangıç bölgelerinin farklı olmasından kaynaklanmaktadır.

Türk popülasyonunda heterozigot ve homozigot sıklığı yaklaşık olarak % 47.4 ve % 9.6’dır.