CVD

CVD

Özel Tınaztepe Hastanesi Genetik tanı Merkezi’nde yapılan Kardiyo Vasküler Hastalıklar (CVD) panelinde analiz edilen gen bölgeleri şunlardır:

FV Leiden

FV R2

FII

F XIII

FGß

PAI1

HPA1

MTHFR(677)

MTHFR(1298)

APOB

APOE

Venöz Tromboemboli (VTE) DVT ve PE tanısı alan hastalarda herediter koagülasyon anormallikleri altta yatan neden olabilir ve araştırılması öngörülen durumlardır.

Tanı almış VTE genel popülasyonda 1- 2/1000 oranında yıllık insidansa sahiptir

DVT ile PE arasında güçlü bir ilişki olduğu, alt ekstremitelerde venöz tromboz görülen hastaların %50’sinde PE’ye rastlandığı bildirilmiştir. PE olgularının %80’inde ise bir alt ekstremitede DVT gösterilmiştir. Sunulan olguda tanısal tetkiklerin büyük bir bölümü yapılarak, PE ve DVT tanıları konmuş ancak etiyolojiye yönelik tetkiklerden genetik çalışmalar yapılmamıştır.

PE tanılı hastaların, proksimal DVT saptanan olgularla aynı oranda rekürren venöz tromboemboli riskine sahip olduğu bildirilmiştir. Başlangıçtaki klinik tablo PE olduğunda rekürren VTE ataklarının %60 oranında yine PE şeklinde olduğu; başlangıç DVT ise rekürrensin %20 oranında PE olarak karşımıza çıktığı görülmüştür.

 

VTE için edinilmiş risk faktörleri arasında:

Hiperkoagülabilite

lupus antikoagülanı,

antifosfolipid antikorlar,

hiperhomosisteinemi,

disfibrinojenemi,

myeloproliferatif hastalıklar,

polisitemi rubra vera

venöz tromboemboli öyküsü

uzun süreli yatış gerektiren durumlar, uzun süreli hareketsizlik,

alt ekstremite paralizileri,

alt ekstremitelere yönelik ortopedi ameliyatları,

büyük cerrahi girişimler,

obezite,

akut MI,

iskemik kardiyak hastalık,

akut solunum yetmezliği

östrojen kullanımı, hormon replasman tedavisi (özellikle kadın olgularda), oral kontraseptifler

kanser, metastatik adenokarsinom

40 yaşın üzerinde olmak

 

VTE için herediter risk faktörleri;

Faktör V Leiden mutasyonu,

Faktör II (protrombin) mutasyonu,

protein C eksiklikleri

protein S eksiklikleri

antitrombin eksiklikleridir.

 

Faktör V  

Faktör V proteini koagülasyon sisteminde görev alır,  yaralanmaya yanıt olarak gelişen kan pıhtısı oluşumunda rol oynar. Aktive protein C (APC) kanın pıhtılaşmasını düzenleyen bir serin proteaz enzimidir ve Faktör Va ile FVllla’yı inaktive ederek kan pıhtılarının çok fazla büyümesini önler.

Faktör V Leiden trombofilisi en yaygın görülen kalıtsal kan pıhtılaşması bozukluğudur. Faktör V Leiden mutasyonu olan kişilerde APC Faktör Va’yı inaktive edemez trombin oluşumunda artış, buna bağlı olarak da hiperkoagülasyon meydana gelir. Pıhtılaşma işlemi normalden daha uzun sürer, anormal kan pıhtısı gelişme olasılığını artar. Faktör V Leiden mutasyonu olan kişilerin bacaklardaki büyük toplardamarlarda pıhtı oluşma (derin ven trombozu ya da DVT) ya da kan dolaşımı ile taşınarak akciğere pıhtı yerleşme (Pulmoner Embolizm ya da PE) riski ortalamanın biraz üzerindedir.

APC, FVa proteinini ilk önce 506'dan daha sonra 306’da yerleşim gösteren arginin bölgelerinden keserek inaktive eder. Faktör V geninde 1691. nükleotidde G' nin A' ya mutasyonu, 506. pozisyondaki Arginin aminoasitinin Glisin’e dönüşmesine ve 506'daki kesimin engellenmesine neden olur (FV Leiden mutasyonu). Bu değişim  trombofilinin en sık görülen genetik nedenidir. Faktör V molekülü proteolitik inaktivasyona dirençli olur ve prokoagulan olmaya devam eder.  Trombin üretiminde artma ve hiperkoagülasyon gelişir.

Mutant FV 306'daki arigininden kesilmeyle inaktive olabilir, fakat bu durum yaklaşık 10 kat daha yavaştır.

Dünya genelinde Faktör V leiden taşıyıcılık oranı %2- 15 aralığında olduğu belirtilmektedir. Türk toplumunda FV Leiden mutasyonunun taşıyıcılık oranı yaklaşık %7.1-9.1 düzeyinde, HR2 taşıyıcılık oranı yaklaşık %8.5 düzeyinde olduğu belirtilmektedir.

Faktör V Leiden mutasyonu otozomal dominant olarak kuşaktan kuşağa iletilir. Ebeveynlerden bir kopya mutasyon almış olmak pıhtı geliştirme riskini 4-8 kat artırır. Ebeveynlerden birer kopya mutasyon almış olmak (hoımozigot) kan pıhtısı gelişmeye ilişkin genel riski 80 kat artırabilir. Anormal kan pıhtısı geliştirme riskinin genel popülasyonda ortalama 1/1000 olduğu düşünüldüğünde, bir kopya Faktör V Leiden mutasyonu bu riski 1/125 – 1/250 oranına çıkarır.

VTE -Tromboz riski FVL heterozigot (G/A) bireylerde 5-10 kat, homozigot (A/A) bireylerde ise risk 50-100 kat artmaktadır. VTE geçiren olguların %11- 29’unda Faktör V Leiden mutasyonu gösterilmiştir. 

Faktör V Leiden mutasyonunda venöz, arteryel ve serebral dolaşımda tromboz riskinin arttığına dair çelişkili yayınlar mevcuttur. FVL mutasyonu olan hastalarda arteriyel tromboz serebral arterlerde de ortaya çıkmaktadır.

FVL mutasyonu olan genç kadın ve erkeklerde koroner arter tromboz oranı yüksek bulunmuştur fakat yapılan araştırmalar yeterli değildir. Bu nedenle özellikle genç yaşta ortaya çıkan ve kendini inme ile gösteren klinik tablo da FVL mutasyonu da düşünülmelidir.

Sigara içen genç kadınlarda MI riskinin bu mutasyonun varlığında başka risk faktörü olmaksızın 30 kat arttığı bildirilmiştir.

Heterozigot bireylerde cerrahi girişim sonrasında, kadınlarda oral kontraseptif kullanımı sırasında ve postpartum dönemde DVT görülme riski arttığı saptanmıştır.

Oral kontraseptif haplar (OK) ve hormon replasman tedavisi (HRT) (menopoz sonrası kullanılan östrojen ve östrojen benzeri ilaçları içeren) gibi hormonların kullanılması DVT ve PE gelişme riskini artırır. OK kullanan sağlıklı kadınlar kullanmayan kadınlarla karşılaştırıldığında DVT ya da PE geliştirme riskleri 3-4 kat artmıştır. Faktör V Leiden mutasyonu olup OK kullanan kadınların, Faktör V Leiden mutasyonu olmayan ve OK kullanmayan kadınlara göre DVT ya da PE geliştirme riskleri yaklaşık 35 kat artmıştır. Benzer biçimde, HRT kullanan postmenopozal kadınlarda HRT kullanmayan kadınlara göre DVT ya da PE geliştirme riski 2-3 kat artmıştır ve Faktör V Leiden mutasyonu olup HRT tedavisi gören kadınlarda risk 15 kat fazladır. 

Faktör V Leiden gebelik sırasında bir DVT gelişme riskini yaklaşık yedi kat artırır. Faktör V Leiden mutasyonu olan ve gebelik planlayan kadınlar bunu kadın ve doğum hastalıkları uzmanları ve/veya hematologları ile görüşmelidir. Faktör V Leiden mutasyonu olan kadınların çoğu normal gebelik geçirirler ve yalnızca gebelik sırasında yakından izlenmeleri gerekir. DVT ya da PE öyküsü olanlar için, sonraki gebelik sırasında bir antikoagülan ile uygulanan tedavi tekrarlayan sorunları önleyebilir.

ACMG (The American College of General Medicine)’nin konsesusuna göre Faktör V mutasyon testi yapılmasının mutlak önerildiği durumlar;

- 50 yaşından önce DVT ya da PE geçirilmesi

-  Tekrarlayan DVT ya da PE geçirilmesi

- Herhangi bir yaşta provoke edici bir sebep olmaksızın venöz tromboz geçirenler,

- Tekrarlayan venöz tromboz,

- Alışılmamış bir yerde venöz tromboz (serebral ,mezenterik, portal, hepatik venlerde),

- Gebelik sırasında yada loğusalık sırasında DVT ya da PE geçirilmesi,

- İkinci ya da üçüncü trimesterde açıklanamayan gebelik kaybı öyküsüne sahip olunması

- Oral kontraseptif yada hormon replasman tedavisi sırasında venöz tomboz geçirenler,

- Ailesinde venöz tromboz öyküsü olanlardır.

 

Faktör V leiden mutasyonunu taramak için yapılan testler,  Plasma APC rezistansını ölçmeye dayanır;

- Plazma pıhtılaşma zamanı [prothrombin time (PT),

- Aktive edilmiş parçalı thromboplastin süresi (APTT),

- Xa-pıhtılaşma zamanı.

Test sonuçları (+) pozitif olan insanlar için mutlaka DNA analiz testi ile doğrulanmalıdır. Çünkü normal değerler ve taşıyıcıların değerleri aynı bulunabilir ve bu yüzden yanlış teşhis konulabilir.

Faktör V Leiden semptomları kişiler arasında değişiklik gösterir, hiç tromboz gelişmeyen kişiler varken, bazıları 30 yaşından önce tekrarlayan tromboz geçirir. Bu değişkenlik kişinin sahip olduğu FV mutasyonundan, kan pıhtılaşması ile ilgili diğer gen değişikliklerin varlığından, ameliyat, oral kontraseptif kullanımı ve gebelik gibi çevresel faktörlerden etkilenir.

Faktör V Leiden mutasyonunu taşıyan bireylerde;

venöz tromboz,

pulmoner embolizm

periferal vasküler hastalıklar,

kalp krizi geçirme,

felç,

tekrarlayan düşük riskinde artma görülür.

Faktör V Leiden tedavisi klinik koşullara bağlıdır.

DVT ya da PE geçiren Faktör V Leiden kişileri genellikle kan sulandırıcılar ya da antikoagülanlarla tedavi edilir. Heparin gibi antikoagülanlar kişinin durumuna bağlı olarak değişik sürelerde verilir. 
Faktör V Leiden mutasyonu taşıyan kişilerinin ek risk faktörleri olmaması halinde, yalnızca bir DVT ya da PE geçirdiklerinde yaşam boyu antikoagülanlar ile tedavi edilmesi genellikle önerilmez. Geçmişte bir DVT ya da PE geçirmek kişinin gelecekte bir başkasını geçirme riskini artırır fakat Faktör V Leiden mutasyonuna sahip olmak ikinci bir pıhtı riskini ek olarak artırmamaktadır. 
Genel olarak, Faktör V Leiden mutasyonu olan fakat kan pıhtısı durumu geliştirmemiş kişiler rutin olarak bir antikoagülan ile tedavi edilmez. Bunun yerine bu kişilere gelecekte bir pıhtı geliştirme riskine eklenebilecek diğer faktörlerin azaltılması ya da yok edilmesi için danışmanlık verilir. Ek olarak, bu kişilerin büyük ameliyat gibi özellikle yüksek riskli dönemlerde bir antikoagülan ile geçici olarak tedavi edilmeleri gerekebilir.
İki veya daha fazla DVT atağı geçirenler ve malignite varlığında önerilen antikoagülan proflaksi süresi ömür boyudur.

 

Protrombin G20210A gen mutasyonu

Protrombin veya faktör II karaciğer tarafından üretilen vitamin K bağımlı bir glikoproteindir.

Protrombin, protrombinaz kompleksi tarafından aktif trombine çevrildikten sonra, prokoagülan, antikoagülan ve antifibrinolitik aktivitelere sahip olur. Trombin; F VIII, XI, XIII, V, PC ve trombin aktiviteli fibrinolizis inhibitörü ile ve fibrinojeni fibrine çevirerek fonksiyon gösterir.

PT aktivasyonu FXa tarafından düzenlenir. PT aktivasyonu FVa, fosfolipidler ve kalsiyum varlığında yaklaşık 300.000 kez hızlanır.

Otozomal dominant kalıtım gösteren protrombin G20210A mutasyonu, geninin 20210 pozisyonunda guaninden adenine baz değişimi (G→A) nedeniyle oluşmakta ve protrombin düzeylerinde artış ile sonuçlanmaktadır. Bu mutasyonu taşıyanlarda plazma protrombin düzeyi taşımayanlara göre fazladır. Heterozigot bireylerde de protrombin konsantrasyonunun normal bireylere göre daha fazla olduğu saptanmıştır. Bu artış da tromboz oluşum riskinin artmasına neden olur. Protrombin G20210A mutasyonu tromboz riskini yaklaşık olarak üç kat artırır.

Türkiye’de sağlıklı bireylerde yapılan prevelans çalışmasında mutasyon oranının %1.2 oranında olduğu görülmüştür. Genel popülasyonda heterozigot prevalansı %2-3 olduğu kabul edilirse, normal popülasyonda beklenen homozigot sayısı 10.000’de 1.3’tür. VTE geçiren seçilmiş olgularda mutasyon prevalansı %20’lere ulaşabilir. Sağlıklı kişilerde homozigot mutasyon saptanmamaktadır.

Yapılan bazı çalışmalarda, protrombin 20210G>A allelinin, FVL ve/veya homozigot mutant MTHFR 677C>T mutasyonları ile birlikte olduğu durumlarda, tromboz riskinin arttığı gözlenmiştir.

Yapılan çalışmalar semptomatik faktör V Leiden taşıyıcılarının %1-10’unun mutant protrombin geni de taşıdığını ortaya koymuştur. Her iki mutasyonu da taşıyan kişilerin sadece birini taşıyanlara göre ilk kez tromboz geliştirmesi veya rekürren trombozu olma riski daha fazladır. FII G20210A homozigotlarındaki rekürrens riski ise muhtemelen, FVL ve PT G20210A’nın her ikisini de taşıyan çifte heterozigotlarda primer venöz tromboemboli riski 20 kez arttığı gibi, benzer bir şekilde artmıştır.

Genç kadınlar gibi arteriyel trombotik olaylar açısından düşük risk gösterenlerde, PT G20210 A taşıyıcılarında miyokard infarktüsü için risk 4 kat artmıştır.

Elli yaşından önce iskemik inme geçirmiş ve başka hiçbir risk faktörü olmayan PT G20210A mutasyonu taşıyıcılarında inme riskinde 4-5 kat artış bulunmuştur.

Serebral venöz tromboz riskinin PT G20210 mutasyonu taşıyıcılarında arttığı gösterilmiştir.

PT G20210A’nın başka bilinen trombofilik risk faktörü olmayan hastalarda artmış venöz tromboz rekürrens riski ile ilişkili olduğu gösterilmemiştir. Bu nedenle ilk trombotik olaydan sonra uzun dönem antikoagülan tedavi zorunlu değildir.

PT geni 21 kb uzunluğunda ve 11. kromozom (pozisyon 11p11-q12) tarafından kodlanır. İnsan trombini 36 aminoasitten oluşan A zinciri ve 259 aminoasitten oluşan B zincirini içerir.

Otozomal dominant kalıtım gösteren protrombin G20210A mutasyonu, geninin 3’-untranslated bölgesinde 20210 pozisyonunda bir nükleotitte değişiklik (G→A) guaninden adenine baz değişimi nedeniyle oluşmakta ve protrombin düzeylerinde artış ile sonuçlanmaktadır.

 

Faktör XIII Gen Polimorfizmi

731 aa 2A(aktif ) ve 661 aa 2B (taşıyıcı kısım ) alt ünitelerden oluşan tetramerik bir yapıya sahip Faktör XII, trombin tarafından aktive olur. A ünitesi anjinin37- glisin38 arasından parçalanır, amino-terminal kısmından 37 amino asitlik bir kısım salınır ve faktör XIII aktive hale gelir. Aktive olmuş faktör XIII gama glutamil lizin peptidi vasıtası ile fibrin polimerleninin gama ve alfa zincirlerine, fibrin pıhtısı içerisindeki adezyon proteinleri, fibronektin, trombospondin, antifibrinolitik proteinler ve alfa2 –antiplazmine bağlanır. Sonuç olarak daha stabil bir pıhtı ve rölatif olarak fibrinolizise veya mekanik güçlere dirençli pıhtı meydana gelir.

Faktör XIII ekstasellüler matriks oluşumu, doku onarımı, hücre adezyon ve hareketinde de rol oynar.

Faktör XIII konjenital olarak eksikliğinde ciddi kanamalar gözlenebilir. Aktivitesi normal düzeylerin <%1 kadar düşmesi yumuşak doku kanamaları ve zayıf yara iyileşmesi ile birliktedir.

Faktör XIII A alt ünitesinin birçok polimorfizmi bildirilmiştir. En yaygın görüleni 2.ekzon 34. bazda guanin yerine timidin değişimi sonucu proteinde valin yerine lösinin gelmesidir. Bu mutasyon sonucunda Faktör XIII’ün trombin tarafından aktivasyonu artar, daha hızlı fibrin stabilizasyonu söz konusu olur.

Heterozigot taşıyıcılarda Faktör XII aktivitesinde hafif-oranda bir artışı söz konusu olurken, Homozigot olanlarda (lösin/lösin) önemli miktarda aktivite artışı olur.

Faktör XIII valin /lösin polimorfizmi trombozdaki rolü çelişkilidir. İki çalışma valin34lösin allelinin azalmış enfarktüs riski ile ilişkilendirmiştir. Otopsi çalışmasında geçirilmiş enfarktüsü olanlarda %29, olmayanlarda ise %43 oranında tespit edilmiştir. Koroner anjiyografi amaçlı hastaneye yatan enfarktüs öyküsü olan hastalarda %33, olmayanlarda %45 sıklıkta valin34lösin polimorfizmi tespit edilmiş. Bir çalışmada valin34lösin polmorfizmi erkek hastalarda enfarktüs riski açısında bir fark sağlamamıştır. Bir koaogülasyon faktör olan faktör 13 ‘ün risk değerlendirmesindeki yeri yapılan çalışmalarca henüz oturmuş değildir.

 

FGß

Fibrinojen, karaciğerde sentezlenen, 340 kDa ağırlığında, disülfit köprüleri ile bağlı üç farklı polipeptit zincir çiftinden yapılı bir glikoproteindir. Fibrinin solübl prekürsörü olan Fibrinojen, pıhtı oluşumunda primer substrattır. Pıhtı oluşumunun son basamağında fibrinojenin trombin tarafından proteolitik olarak parçalanması sonrası fibrinopeptid A ve B’nin salınması ve polimerizasyonunu takiben, solubl olmayan fibrin monomerleri oluşur.  Fibrinojen plazma konsantrasyonu yaklaşık 1.5–3.5 g/l, yarı ömrü de yaklaşık 3-5 gündür. Akut faz reaktanı olan fibrinojen, fibrin oluşumunun potansiyel bir göstergesidir.

Fibrinojen koagülasyon sisteminde pıhtı oluşumunda, platelet agregasyonu ve fibrinoliziste aktif rol oynar.

Fibrinojen trombosit membranında bulunan αIIbβ3 integrin (glikoprotein IIb/IIIa) ile etkileşime girer, bu durum trombosit agregasyonu için gereklidir. Fibrinojen ayrıca faktör XIII ve plazmin için de bir substrattır.

Fibrinojen düzeyi trombin üretiminden fazla olduğunda antitrombin ve antikoagülan fonksiyona sahiptir. Oluşan fibrin pıhtısının yüksek oranda trombin bağlama potansiyeli vardır, trombin için fibrinin bu non-substrat bağlanma potansiyeli “antitrombin I” olarak tanımlanır. Antitrombin I (fibrin) trombin üretiminde önemli bir inhibitördür.

Fibrinojen molekülü bir homodimerdir, her bir yarısı üç adet identik olmayan polipeptid zincirinden (α-, β- ve γ-) oluşmaktadır. Fibrinojen molekülündeki bu üç zinciri 4.kromozomun uzun kolunda bulunan üç gen (FGα, FGβ ve FGγ) kodlar. Üç zincirin her birinin mRNA sı birbirinden bağımsız olarak sentezlenir,  transkripsiyonlarını plazma fibrinojen seviyesi etkiler.

FGβ geninde en çok dikkat çeken polimorfizm -455. pozisyonda guaninin adenine (-455 G/A )değişimidir. FGβ zincirinin transktripsiyonunda G alllelinde daha sıkı bağlanma olmaktadır. Bunun sonucu olarak da G alleli taşıyanların plazmasında daha düşük fibrinojen düzeyleri olmaktadır. -455 noktasında G yerine A allelinin geçmesi ile IL–6 bağlatı noktasının proksimalinde değişiklikler olmaktadır. FGβ -455 G-A alleli genel populasyonda %20 oranında mevcuttur ve plazmadaki fibrinojen konsantrasyon artışı ile ilişkilidir. AG heterozigot formunda GG formuna göre fibrinojen düzeylerinde anlamlı fark izlenmemiştir. AA homozigot formunun sıklığı popülasyon temelli çalışmalarca %5 civarlarında bulunmuş ve artmış fibrinojen düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.

AG heterozigot formun tromboz riskini artırdığına ilişkin bir bilgi yoktur ve hatta sürpriz bir şekilde venöz tromboz riskini azalttığı gösterilmiştir

Plazmadaki artmış fibrinojen düzeyleri, iskemik kalp hastalıkları ve strok ile olduğu kadar artmış venöz tromboemboli riski ile de ilişkilidir. Bu nedenle artmış fibrinojen plazma düzeylerinin hem arteriyel hem de venöz tromboz riskini artırdığı düşünülmektedir. Ancak bir akut faz proteini olan fibrinojenin düzeyi, infeksiyon, travma, cerrahi, sigara içilmesi gibi pekçok başka nedenle de artmaktadır. Bu durumların kendisi de tromboza eğilimi artırmaktadır.

 

Plazminojen Aktivatör İnhibitör–1 (Pai–1) Mutasyonu

Plazmin fibrinolitik sistem ve fibrin pıhtısının eritilmesinde esas enzimdir, fibrin ağının son yıkımı plazmin tarafından gerçekleştirilir. Damar içi fibrinolizis; plazminojenin tPA (doku plazminojen aktivatörü) tarafından plazmine çevrilmesi ile başlar ve PAI-1 ile inhibe edilir.

tPA’nın ana düzenleyicisi, plazmada ve trombositlerin alfa granüllerinde bulunan plazminojen aktivatör inhibitör tip 1 (Pai–1)’dir. PAI-1’in dolaşımdaki miktarının çoğu trombositlerde bulunurken %10 ‘luk bir kesimi plazmada bulunur. Trombositlerden lokal olarak salınan PAI–1, stabil trombüsün endojen fibrinolizisinin inhibisyonundan sorumludur. Yüksek PAI-1 aktivitesi fibrinolitik sistem aktivitesinin düşmesine neden olur.

PAI-1 geni polimorfik lokuslara sahiptir. Plazma PAI-1 seviyelerini etkileyen geninde promotorun  -675. nükleotidde 4G/5G insersiyon/delesyon polimorfizmi ve -844 G/A tek nükleotid polimorfizmi gibi çeşitli polimorfizmler tanımlanmıştır. 675. pozisyonuna lokalize 4G/4G, 4G/5G ve 5G/5G insersiyon/delesyon polimorfizmleri en çok araştırılanlarıdır. Bu polimorfizm alelde 4 veya 5 guanin nükleotid dizisine neden olur (4G veya 5G), ortaya çıkan farklı alleller PAI-1 ifadelenmesinde değişikliklere neden olur. PAI–1 gen mutasyonu 675. noktadaki tek baz çiftinin insersiyon /delesyon (4G veya 5G ) şeklindeki mutasyondur.

5G /5G varlığı en düşük, 4G/4G ise en yüksek plazma PAI–1 düzeyleri ile ilişkilidir. Azalmış fibrinolitik aktivite artmış PAI–1 düzeyi ile ilişkilidir. Plazma PAI-1 seviyesinde ve aktivitesinde artışKoroner arter hastalığı, miyokart enfarktüsü, felç ve derin ven trombozu riskini artırır. Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) polimorfizmlerinden 4G allelinin varlığı kalıtsal olarak iletilebilen kardiyovasküler risk faktörü olarak bildirilmektedir.

Genç yaşta enfarktüs geçiren grupta yapılan bir çalışmada 4G/5G allelinin sıklığı her iki grupta eşit saptanmıştır.

4G/4G mutasyonunun %20 ‘lik bir artmış enfarktüs riski ile ilişkisi gösterilmiş ve bu ilişkisi düşük riskten çok, yüksek riskli hasta popülasyonunda tespit edilmiştir.

 

Human Platelet Antigen-1 (HPA-1)

Vasküler endotelyal bütünlükte hasar meydana gelirse, plateletler subendotelyal bölgeye adhere olur ve agregatlar meydana getirir. Plateletlerin yapışma, aktivasyon ve kümelenmesinde anahtar rol oynayan platelet yüzey reseptörleri; insan platelet antijenleri (HPA) veya platelet yüzey glikoproteinleri (GP) olarak adlandırılmaktadır. Fibrinojen eşzamanlı olarak iki GpIIb/IIIa reseptörüne bağlanaıp iki platelet arasında köprü vazifesi görür. Bu platelet-fibrinojen-platelet bağlantısı Platelet agregasyonunu başlatır. Her platelet yüzeyinde yaklaşık olarak 40000 ile 80000 arasında GpIIb/IIIa reseptörü taşır, bu nedenle aktivasyon bölgesinde büyük platelet agregatları oluşur. Son olarak büyüyen platelet agregatları, çapraz bağlanan fibrinojen ile satibilize edilir.

Platelet adhezyon, aktivasyon ve agregasyonun da platelet yüzey reseptörleri anahtar rol oynamaktadır.

GP IIb/IIIa reseptörleri platelet yüzeyinde en yaygın bulunan reseptörlerdir. GpIIb/IIIa reseptörü 17. kromozomun uzun kolunda lokalize (q21-22) iki farklı genin ürünü olan αIIb (CD41) ve βIII (CD61) isimli iki alt birimden meydana gelmiştir. Trombosit kümelenmesinde trombosit - GP IIb/IIIa reseptörünün βIII alt birimi, fibrinojen bağlantısı için rol oynamaktadır.

GpIIb/IIIa reseptörünün anormalliği veya yokluğu konjenital kanama diyatezi hastalıklarından biri olan Glanzmann Trombastenisine neden olur.

Platelet yüzey reseptörleri arasında şu an en fazla çalışılan GpIIb/IIIa reseptörleri ve bu reseptörlerin gen polimorfizmleridir.

HPA-1 (Glikoprotein IIIa) (βIII) geni sekiz farklı allel içerebilir. Bunlardan ilk ikisi hariç diğerlerinin görülme frekansi çok düşüktür.

HPA-1a ( PlA-1) : Gen allelinde 33.konumda Lösin bulunur (%85 sıklıkla görülür)

HPA-1b (PlA-2 ) : Gen allelinde 33.konumda Prolin bulunur.(%15 sıklıkla görülür)

HPA gen polimorfizmi platelet fonksiyonları üzerinde rol oynar.

HPA-1b alleli artmış platelet reaktivitesi ile beraberdir. , HPA -1B aleli taşıyan bireylerde hem 300 mg hem de 600 mg klopidogrel ile yükleme sonrası yetersiz trombosit inhibisyonu saptanmıştır. 

Pek çok çalışma HPA1b allelinin koroner arter hastalığı ve stent trombozu için risk faktörü olduğunu söylemektedir.

 

MTHFR C677T - A1298C

Folat homosistein metilasyonu ve nükleotid sentezi gibi birçok biyokimyasal yolakta görev alan bir vitamindir. 5–10 metilen-tetra-hidro-folat-redüktaz enzimi (MTHFR) sitoplazmik flavoproteinyapıda bir enzimdir.  MTHFR enzimi folat metabolizmasında, 5,10- methylenetetrahydrofolate’ın homocysteine’in methionine’e döşümünde metil vericisi olarak fonksiyon gösteren 5-methyltetrahydrofolate’a indirgenmesini katalizler. 5-MTHF DNA metilasyonu ve metiyonin sentezi için metil grubu sağlamaktadır

MTHFR genindeki en sık görülen polimorfizmler tek nükleotid değişimi sonucu oluşan C677T and A1298C single-nucleotide polymorphisms (SNPs)’dır. C677T SNP MTHFR enziminde missense mutasyona neden olur, 222. pozisyondaki Alanin aminoasidi yerine Valin aminoasidine değişir ve aktivitesi %50 azalmış termolabil enzim sentezine neden olur  ve dolayısıyla homosisteininin metiyonine dönüşümü de azalmaktadır.

A1298C  SNP MTHFR enziminin COOH terminal domaininde glutamatın alanine değişimine neden olur ve enzimatik aktivitede hafif azalma ortaya çıkar. 

Azalan MTHFR enzim aktivitesi sonucu plazma homosistein düzeyi artmaktadır (hyperhomocysteinemia). Hiperhomosisteinemi ve homosisteinürinin ortaya çıktığı ciddi MTHFR enzim eksiliği, kalp ve beyin damar hastalıkları için önemli bir risk faktörüdür. MTHFR eksikliğinin hafif olduğu durumlara populasyon genelinde oldukça sık rastlanmakta olup, özellikle arteriyel hastalıkların oluşumunda bir risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir. MTHFR enzimi eksikliğinde, periferal nöropati, gelişme geriliği, tromboz gibi klinik belirtiler görülmektedir

Plazmadaki homosistein düzeyindeki orta dereceli artış özellikle erken yaşlarda ortaya çıkabilen ve hayati tehlike riski taşıyan damar tıkanıklığına koroner kalp hastalıklarında, miyokard infarktüsünde iskemik felçde ve venöz trombozda risk faktörü olduğu bildirilmiştir.

Arteriyel trombozlu hastalarda MTHFR geninde C677T mutasyonunun varlığında riskin üç kat arttığı gösterilmiştir. MTHFR polimorfizimi ile ilişkili olan klinik belirtiler arasında periferal nörapati, gelişim gecikmeleri, hipotonia, felç ve vasküler hastalıklar sayılabilmektedir.

Metilentetrahidrofolat Redüktaz (MTHFR) Geni kromozom 1p36.3 te lokalize, 11 ekzon ve 1980 baz çiftinden oluşmaktadır. Molekül ağırlığı 74,6 kDa olan 656 aminoasiten oluşan MTHFR enzimini kodlamaktadır. Genin promotor TATA kutusu içermemektedir ve gende alternatif kaynaşma (splicing) meydana gelmektedir ve bunun sonucunda değişik dokularda, farklı MTHFR transkriptleri (3 farklı transkript) oluşmaktadır. MTHFR geninin 2.8, 7.2 ve 9,8kb büyüklüğünde 3 tane mRNA’sı olduğunu saptanmıştır. Üç farklı mRNA’sının olması, poliadenilasyon sinyal dizileri ve transkripsiyon başlangıç bölgelerinin farklı olmasından kaynaklanmaktadır.

Türk popülasyonunda heterozigot ve homozigot sıklığı yaklaşık olarak % 47.4 ve % 9.6’dır.

 

ACE

Renin-angiotensin-aldesteron system (RAAS)’ in ana unsurlarından Anjiotensin Dönüştüren Enzim (ACE) bir çok fizyolojik veya metabolik olayda doğrudan ya da dolaylı etkisi olan membran bağımlı bir glikoproteindir. Birçok damarın endotelinde bulunur, pulmoner damarlarda ise yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

Vücutta su ve tuz kaybı olduğunda veya sempatik aktivasyon durumunda karaciğerde sentezlenen angiotensinojen böbrek juxtaglomerular aparatusundan salınan renin ile angiotensin I’ e dönüştürülür. Angiotensin I’de ACE ile güçlü bir vazokonstrüktör ve aldosteron stimülan bir peptit olan Anjiotensin II (AGT II)’ye dönüştürür. Anjiotensin II renin-anjiyotensin sisteminde su-elektrolit dengesini ve kan basıncını regüle eden içeriklerden birisidir. Angiotensin II adrenal korteksten aldosteron salınımını uyaran kuvvetli bir vazokonstriktördür.

Geniş enzimatik özgünlüğü ve yaygın dağılımı nedeniyle ACE’nin başka fizyolojik rolleri de olması gerektiği kanısı hakimdir. ACE plazma, serebrospinal sıvı, bronkoalveolar ve amniotik sıvı ya da seminal sıvılar gibi biyolojik sıvılarda olduğu kadar endotel hücrelerde ve değişik tip epitelyal ve nöroepitelyal hücrelerde de bulunmaktadır. Akciğer ve beyin mikrovasküler ve kapiller hücreleri ACE bakımından zengindir.

ACE’in memelilerde; kan, vasküler endotel, renal epitel ve leydig hücrelerinde olan sACE ve yalnızca erkek germ hücrelerinden salınan tACE olmak üzere iki izoformu mevcuttur.

ACE;

hipertansiyonda,

kalp yetmezliğinde,

myokardial infarktüs

 tip 2 diabet

diabetik nefropati

kanser

ACE geni 17q23 bölgesinde yer alan, 26 ekzon ve 25 intron içeren 21 kb uzunluğunda bir gendir. ACE geninde 78 polimorfizm belirlenmiştir, bunların arasında en çok çalışılanı ACE insersiyon/delesyon (I/D) polimorfizmdir. ACE genindeki insersiyon ya da delesyon (I/D) polimorfizmi gen sekansındaki bir tekrar dizisi ile ilişkilidir. ACE I/D polymorfizmi ACE geninin 16. intronun yerleşmiş 287 baz çifti uzunluğunda Alu tekrar sekansının varlığı (insersiyon) ya da yokluğu (delesyon) ile karakterizedir ve 3 farklı genotipi (D/D, I/D, I/I) ortaya çıkarmaktadır.

ACE I/I, I/D ve D/D genotiplerinin dağılımı coğrafya ve etnik kökene bağlı olarak farklılık göstermektedir.

Polimorfizmin plazma ACE ve ortalama ACE düzeyi ile güçlü bir ilişkisi bulunmaktadır. ACE düzeyinin delesyon tipi polimorfizm için homozigot olan bireylerde (D/D) en yüksek, insersiyon tipi polimorfizm için homozigot olan bireylerde ise (I/I) en düşük olduğu, I/D heterozigotlarda ise ACE seviyesi orta derecede olduğu bilinmektedir. ACE I/I homozigotlar göre D/D homozigotlar %65, I/D heterozigotlar ise %31 daha fazla ACE ifadelenmesine sahiptir. ACE düzeyi daha yüksek olan kişiler yani, D alleli için homozigot olan bireyler angiotensin II’ ye bağlı risklere daha fazla maruz kalırlar.

ACE geni I/D polimorfizmi birçok hastalığın başlangıcı ya da seyri ile ilişkilendirilmektedir.

ACE serum düzeyleri hipertansif olgularda normotansiflere oranla daha yüksek seyretmekte ve ayrıca hipertansif olgularda ACE ile kan basıncı arasında ılımlı bir korelasyon göze çarpmaktadır.  ACE D/D genotipinin şiddetli hipertansiflerde ve pozitif aile öyküsü olan olgularda predispozan bir etkiye sahip olduğunu, bu bağlamda da ACE’nin hipertansiyon için bağımsız faktörlerden biri olabileceğini düşündürmekte,  ACE genotipi ile hipertansiyon ilişkisinin özellile erkeklerde göz önüne alınması gereken bir husus olduğu öne sürülmektedir.

D/D genotipli kişilerde sol ventrikül dilatasyonunda ve kalp yetmezliğindeki hastalarının mortalitesinde I/I genotipli kişilere göre bir yükseklik olduğu bilinmektedir. Arteriyel vazokonstriksiyona sebep olup kan basıncını da etkilenmesinden dolayı Angiotensin II hormonu kardiovasküler sistem için çok önemlidir.

Angiotensin II düz kas hücrelerinin büyümesi, göçü ve monosit/makrofaj aktivasyonunun sağlar.

ACE, ateroskterotik plaktaki makrofaj ve düz kas hücrelerinde yoğun olarak gösterilmiştir

ACE D allelinin, akut beyin iskemisi, sarkoidoz olgularında rolü olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur.

ACE I/D polimorfizminin renal fonksiyonlara ve renal hastalıklara etkisi konusunda değişik görüşler mevcuttur. Nondiabetik, ilerleyici kronik böbrek hastalıklarında D/D polimorfizminde özellikle erkek hastalarda böbrek fonksiyonlarındaki azalmanın daha belirgin olduğu ve daha hızlı seyrettiğini gösterilmiştir. Tip 2 diabet ve komplikasyonları ile ACE gen polimorfizmi bağlantısı:  Tip 2 diabet olgularında D alel frekansını daha yüksek bulunmuş ve DD alel sahiplerinde II alele oranla diabetik aile öyküsünün daha fazla olduğunu tespit edilmiştir.

ACE inhibitörü kullanan hipertansif hastalarda diabet gelişiminin %14-34 oranında azalmıştır.

ACE genotipi ile kanser arasında bir bağlantının olup olmadığına dair çok sayıda çalışma yapılmıştır.

erken gastrik kanser olguları ve göğüs kanseri olguları üzerine yapılan çalışmalar bu maligniteye maruz bireylerde D/D genotipinin daha yüksek oranda var olduğunu göstermekte veACE I/I alelinin düşük risk profili oluşturduğunu düşündürmektedir.

İnfertil erkeklerde ACE D/D, normal sperm değerleri olanlarda ise ACE I/I genotipi sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiş. Oksidatif stresin bir göstergesi olan (seminal 8-izo-PGF2) miktarının normospermik erkekler ile karşılaştırıldığında ACE D/D genotipi olanlarda anlamlı derecede arttığı gösterilmiş. Seminal total antioksidan kapasitesi infertil grupta normospermik grupa göre, ACE D/D genotipi olan grupta ise ACE I/I genotipi olan gruba göre anlamlı derece azalmış olarak saptamış. Epidimal fonksiyonun bir göstergesi olan alfa-glukozidaz aktivitesinin ACE D/D genotip olanlarda azaldığı saptanmış. Böylece epididimal transit sırasında spermatazoalar oksidatif hasara karşı savunmasız kaldığı düşünülmüştür. ACE D/D genotipi olan infertil erkeklerdeki sperm akrosin aktivitesi ve membran bütünlüğün azalması reaktif oksijen radikallerinin fazla üretilmesine dayandırılmış. Bunun da sperm akrozomal membranın peroksidasyonu sonrası sperm-oosit füzyonun etkilediği ortaya konulmuş. ACE D/D genotip taşıyıcısı olanlarda, pro-oksidatif etkisi ile erkek infertilitesi patogenezinde önemli rol oynayan oksidatif stres daha fazla oranda bulunmaktadır.

Major depresyon tanısı alan hastaların daha yüksek oranda I alleli taşıdığı saptanmış ve buda I allelinin etyopatogenezde rol oynadığı düşündürmektedir. ACE Santral sinir sisteminde değişik bölgelerde farklı miktarlarda üretilmektedir ve P maddesi (Substance P) gibi nöropeptitlerin yıkımında rol oynamaktadır. P maddesinin inhibisyonu ile antidepresan etki elde edilmiştir. Ayrıca Quinapril ile ACE inhibisyonu yapıldığında beynin 19 bölgesinin 9’unda vazopressin miktarının azaldığı saptanmış ve ACE’nin beyinde vazopressin miktarını düzenleyici bir görevinin olduğu ileri sürülmüştür. Vazopressinin V1B reseptörleri aracılığıyla depresyona neden olduğu bildirilmiştir. ACE I\D polimorfizminin major depresyonla ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin I allelinin daha düşük ACE aktivitesine yol açması nedeniyle P maddesinin daha az yıkılacağı ve ayrıca vazopressin miktarının azalacağı böylece depresyona yatkınlığın artacağını düşündürmektedir.

 

Apolipoprotein B (Apo B) R3500Q

Apo B mutasyonuna bağlı hiperkolesterolemi, Ailevi Defektif Apo B (Familial Defective Apo B-100) (FDB)  olarak isimlendirilir. Bu, otozomal dominant hiperkolesterolemiden (ADH) ayırt edilemeyen bir genetik bozukluktur. FDB’de autosomal dominant geçişli bir hiperkolesterolemidir, kolesterolün hücre içine alımında azalma ve plazma kolesterol konsantrasyonunda artış görülür. Hastalarında yükselmiş serum kolesterolü, tendon ksantomları ve koroner arterlerdeki aterosklerotik lezyonlar arasında ilişki vardır.  Hyperlipidemia ve koroner kalp hastalığı  (CHD) Apolipoprotein B (apoB) genindeki genetik varyasyonlarla ilişkilidir.

ADH sıklığı yaklaşık 1/500’dür ve bunlarında %15’i APOB geninin LDL-reseptör-bağlayıcı domainindeki mutasyonlar nedeniyledir (FDB). APOB mutasyonu taşıyan kadınların %20’si erkeklerin %40’ında koroner arter hastalığı gelişecektir.

LDL partikülü plazmada en önemli kolesterol transport lipoproteinidir. LDL partikülünün proteini Apolipoprotein B-100 (apo B-100) dir ve hepatosit yüzeyinde yerleşen glikoprotein yapıdaki LDL-R için ligand işlevi görür.

Plazma kolesterol konsantrasyonu LDL-reseptörlerinin (LDL-R) aracı olduğu LDL partiküllerinin uptake ve yıkımı yolu olan LDL-reseptör pathway ile düzenlenir. Kolesterol transportunda LDL-R LDL partikülündeki Apo B-100’e bağlanarak reseptör-ligand kompleksi oluşturur ve bu kompleks endositoz ile hücre içine alınır. 

Apo B lipoproteinini kodlayan gen 2. kromozomun kısa kolunda yer alır (2p24-p23). Bu gende meydana gelen bir mutasyon LDL’nin karaciğerdeki LDL-reseptörüne (LDL-R) bağlama kapasitesindeki azalmaya neden olur ve plazma LDL-Kolesterol düzeyi yükselir, prematür kardiyovasküler hastalık ve miyokard iskemisi ile ilişkilidir.  

Defective APOB ye neden olan üç mutasyon (Apo B R3500Q, Apo B R3531C ve Apo B R3500W) tanımlanmıştır. 

Apo B R3500Q  10708 nolu noktadaki guanin yerine adenin gelmesi ile 3500.noktadaki arjinin glutaminle değişir

Apo B R3500W 10707 nolu noktadaki sitozin yerine timin gelmesi ile 3500.noktadaki arjinin triptofanla değişir. Apo B R3531C  10800 nolu noktadaki sitozin yerine timin gelmesi ile 3531. kodonda anginin sisteinle değişir.

ApoB geninde ilk keşfedilen ve en sık görülen mutasyonlardan biri ApoB-100 R3500Q (apoBR3500Q) mutationudur, 26. exonda 10708. nükleotitde tek nükleotit transitionu (CGG to CAG) sonucunda 3500. kodondaki arginin glulamine değişir. Bu mutasyon Apo B proteininin LDL-R’ne olan afinitesini %95 azaltır.

Genel popülasyonda R3500Q vee R3531C özelliklede Kafkas ırkında mutasyon sıklığı 1:500 to 1:700’dir (%0,08). AH hastalarında %5-10 sıklıkta saptanır.

FDB hastalarında kollesterol konsantrasyonu sıklıkla referans değerler arasında olduğundan FDB saptanmasının tek güvenilir yolu genotiplemedir. 

Apo B’nin genetik polimorfizmi plazma lipit düzeylerini etkilediğinden koroner arter hastalığı için risk faktörü oluşturur. R3500Q mutasyonunun özellikle hiperkolesterolemi varlığında yüksek mortalite ve morbitide ile ilişkisi gösterilmiş. Bazı çalışmalarda artmış koroner risk gösterilse de atroskleroz gelişimi için risk faktörü olduğu gösterilememiş.

Tüm mutasyonlarda koroner arter hastalığı ve miyokart enfarktüsü ile ilişkisi gösterilememiştir. Erken yaşta koroner arter hastalığı olanların yakınlarında yapılan bir çalışmada, Apo B polimorfismlerinin kolestrol düzeyleri ile ilişkili fakat artmış koroner olaylar ile ilşkisi gösterilememiştir.

 

APOE

Apolipoprotein E (Apo E=protein, APOE=gen) 299 amino asitten oluşan, 34200 Da (Dalton) moleküler ağırlığına sahip bir lipid transport proteinidir. Polimorfik bir proteindir ve 19. kromozomun uzun kolu (19q13.2) üzerine haritalanmış 3.7 kb uzunluğunda, 4 ekzon ve 3 intron içeren APOE gen tarafından kodlanmaktadır. Üç majör izoformu (ApoE ε2, ApoE ε3-atasal gen ve ApoE ε4) dahil olmak üzere, 60’tan fazla Apo E varyantı tanımlanmıştır. İnsanlarda en yaygın olarak görülen allel ε3 “wild type” (yabanıl tip, ankestral) dir, genotip sıklıkları ε3/ε3, ε3/ε4, ε2/ε3, ε4/ε4, ε2/ε4 ve ε2/ε2 şeklinde sıralanmakla birlikte popülasyonlara göre farklılıklar göstermektedir. Türkiyede yapılan çalışmalar sonucunda sağlıklı popülasyonda APOE allel sıklığı; ε3>ε2>ε4 sırasıyla % 80, %11,6, %8,10 olarak saptanmıştır.

APOE geninin dördüncü ekzonu matür proteinin 112. ve 158. pozisyonunda bulunan sistein (Cys) ve arjinin (Arg) rezidülerini dolayısıyle Apo E’nin genotipini belirleyen kodonları ihtiva eder.

Apo E ε3                                112. pozisyonda sistein aa.                               158. pozisyonda  arjinin aa.

Apo E ε4                                112. pozisyonda arjinin aa.                               158. pozisyonda  arjinin aa.

Apo E ε2                                112. pozisyonda sistein aa.                               158. pozisyonda sistein aa.

ApoE proteini reseptör bağlama fonksiyonuna sahip stabil globüler yapıda amino terminal domain (1-191. rezidülerler) ve daha az stabil olup lipoprotein bağlama fonksiyonunu yerine getiren Karboksi terminal domain (216- 299. rezidüler) olmak üzere iki adet bağımsız yapısal domainden oluşmaktadır.

ApoE izoformlarının hücre yüzeyindeki ApoE-bağlama reseptörleri için farklı affiniteleri vardır. ApoE ε3 ve ε4’ün bağlama afiniteleri birbirine yakın iken, ApoE ε2 diğerlerinin sadece %1-2 si kadar bağlama kapasitesine sahiptir.

Apo E vücutta farklı yerlerde sentezlenir. APOE’nin eksprese olduğu organ sistemleri özellikle sindirim, endokrin, sinir, üreme sistemleri ve kısmen immün, üriner ve vizüel sistemlerdir. Plazma ApoE’sinin büyük bir kısmı beyinde Schwann hücreleri ve astrositler, dalak hücreleri, akciğerler, adrenaller, overler, böbrekler, karaciğer, kas hücreleri ve makrofajlar tarafından sentezlenir. Ayrıca yüksek konsantrasyonlarda intestinal sıvıda bulunur. Apo E’nin farklı hücre tiplerindeki varlığı, onun lipid transportu dışında, hücre büyümesinin ve farklılaşmasında, rejenerasyon ve immünolojik proçeslerde rol aldığına işaret etmektedir.  Periferik sinir zedelenmesinde ve rejenerasyonunda ApoE seviyelerinde artma saptanmıştır.

APOE geni allellerinin Alzheimer Hastalığı (AH),  ateroskleroz, tip III hiperlipoproteinemi, ailesel disbetalipoproteinemi, kognitif fonksiyon, nörit büyümesi, demans, kardiyovasküler hastalık, diyabet, multipl skleroz, obezite, Parkinson Hastalığı, hatta kanser gibi olaylarda etkili olduğu kabul edilmiş ve stroke ve/veya beyin hasarı sonucu iyileşme ve yaşlanma gibi başka birçok durumda yatkınlık oluşturduğuna ilişkin kanıtlar bulunmuştur.

APOE’deki değişiklikler hiperlipoproteinemi-tip III (ailesel disbetalipoproteinemi) olarak bilinen hastalığa sebep olmaktadır. Hiperlipoproteinemi tip III erkeklerde genellikle üçüncü dekattan sonra, kadınlarda ise menopozdan sonra ortaya çıkmaktadır. Hastaların büyük çoğunluğunda APOE ε2 alleli homozigot olarak bulunmaktadır. Daha ağır vakalarda APOE’nin nadir varyantları heterozigot olarak tespit edilmiştir. Hiperlipoproteineminin ortaya çıkabilmesi için başka genlerin ve çevresel faktörlerinde etkili olması gerekmektedir.

Kardiyovasküler Hastalıklar ve Lipid Seviyelerine Etki

Sirküle eden kolesterol seviyesinin regülasyonu büyük ölçüde ApoE ile LDL-reseptörleri arasındaki özel ilişkiye bağlıdır. APOE genotipleri plazma kolesterol seviyelerinin belirlenmesinde rol oynamaktadır ve ateroskleoz gelişiminde etkili olduğu ortaya konmuş en önemli faktördür. APOE ε2 allel taşıyıcıları karaciğer LDL-reseptörlerinde upregülasyon düşük bağlama afinitesi sebebi ile kandan VLDL ve şilomikronu karaciğere uzaklaştırmada daha verimsizdir. Bu kişilerde plazma kolesterol seviyesinde düşüklük ve sirküle eden trigliseridler seviyesinde yükseklik görülür. Hipertrigliseridemi hastalarında APOE ε2 allelinin anlamlı olduğu ve ε4 allelinin de hiperkolesterolemili hastalarda daha sık görüldüğünü saptanmıştır.  Hem hiperkolesterolemi hem de hipertrigliseridemi KVH patogenezine önemli etkileri olan klasik risk faktörleridir.

ApoE’nin lipid seviyeleri üzerine etkisi çoğunlukla koroner arter hastalığı (KAH) riski üzerinde etkili olmaktadır. APOE ε2/ε2 homozigotların en yüksek trigliserid seviyelerine sahip olduğu gösterilmiş ve ε2 allel taşıyıcılarının %20 oranında azalmış KVH riski taşıdıkları sonucuna varılmıştır.APOE ε4 varyantına sahip olan bireyler daha yüksek KAH riski taşımaktadır. Tek bir APOE ε2 allel varlığının ne şekilde böyle bir avantaj sağladığının ayrıntılı mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte heparin ve HDL’nin artmış bağlama kapasitesinin revers kolesterol mekanizmasını hızlandırdığı düşünülmektedir.

Total kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerinin Apo E genotipleri ile lineer ilişkisi en azdan en fazlaya doğru ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4 şeklindedir.

Yaşlanma ve uzun yaşam

APOE gen polimorfizmlerinin yaşlanmada ve yaşa bağlı hastalıkların oluşumunda önemli rolleri olduğu ileri sürülmektedir.  APOE ε4 taşıyıcılarının ε3/ε3 genotipleri ile karşılaştırıldıklarında global kognitif fonksiyon, epizodik hafızada önemli derecede zayıflık olduğu gözlenmiştir.  Global kognitif fonksiyonlarda APOE ε2 taşıyıcıları kontrollere göre daha iyi sonuçlar elde etmiştir.

APO E geni ileri yaşlı popülasyonda geniş şekilde araştırılmış olan bir gendir ve çalışmaların büyük kısmıda ε4 frekansının ileri yaşlılarda diğer popülasyona göre daha nadir, ε2 frekansının daha yüksek olduğunu gösterilmiştir.

Alzheimer Hastalığı

Alzheimer Hastalığı (AH) demansın en sık görülen şeklidir. AH hafıza kaybı, bilişsel disfonksiyon ve nöropsikiyatrik semptomlarla kendini gösteren, kalıtsal veya sporadik olabilen, erken başlangıçlı (65 yaş öncesi) veya geç başlangıçlı (65 yaş sonrası) olarak sınıflandırılan bir hastalıktır. AH’da, etkilenmiş kişilerin beyinlerinde, patolojik olarak selektif nöronal hücre ölümü, senil plaklarda amiloid-beta birikimi ve nörofibriller yumak oluşumu izlenir.

APOE ε4 alleli geç başlangıçlı Alzheimer Hastalığının (AH) ailesel ve sporadik formlarında önemli bir genetik risk faktörüdür, ailesel geç başlangıçlı Alzheimer Hastalarında ε4 allel frekansı kontrol grubuna göre oldukça anlamlı derecede yüksek bulunmuştur.  APOE ε4 allel sayısındaki artış ile birlikte geç başlangıçlı AH riski %20’den %90’lara tırmanmakta ve hastalığın ortalama başlangıç yaşı 84’ten 68’e inmektedir ve AH’na ek olarak demans riski de ε4 allel varlığında artmaktatır. Sporadik vakalarda allel frekansı 0.40 bulunmuştur. APOE ε4 alleli açısından homozigotluk 80 yaşında AH’na yakalanmak için yeterli olmaktadır. APOE ε4’ün patogeneze ne şekilde katkıda bulunduğu henüz bilinmemektedir.

Stroke ve beyin yaralanması sonrası iyileşme ve enflamasyon

Beyin hasarı sonrası iyileşmesinin kompleks mültifaktöriyel ve poligenik etkilerle oluştuğu ve bir dizi gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerine bağlı olarak sonuçlandığı düşünülmektedir. Nöro-trauma ve nörodejeneratif hastalıklarda bazı yatkınlık genleri tespit edilmiş olup, bunlar arasında APOE de bulunmaktadır. APOE genotipi serebrospinal sıvıda lipid taşınımı ve konsantrasyonu ile ilişkilidir, yaralanmadan sonra nöron rejenerasyonu, nöronal büyümede kolesterol yeniden dağılımı ve mobilizasyonunda görevlidir.  ApoE proteini glial aktivasyonu ve santral sinir sisteminin enflamatuar cevabını azaltmaktadır. Bu etki izoform spesifiktir ve APOE ε4 izoformu enflamatuar sitokinleri azaltmada daha az etkilidir.

Parkinson Hastalığı

Parkinson Hastalığında APOE ε2 allelinin sporadik Parkinson Hastalığı ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Bu konuda yapılan çalışmaların sonuçları da halen çelişkilidir.