Apolipoprotein B (Apo B) R3500Q

Apolipoprotein B (Apo B) R3500Q

Apo B mutasyonuna bağlı hiperkolesterolemi, Ailevi Defektif Apo B (Familial Defective Apo B-100) (FDB)  olarak isimlendirilir. Bu, otozomal dominant hiperkolesterolemiden (ADH) ayırt edilemeyen bir genetik bozukluktur. FDB’de autosomal dominant geçişli bir hiperkolesterolemidir, kolesterolün hücre içine alımında azalma ve plazma kolesterol konsantrasyonunda artış görülür. Hastalarında yükselmiş serum kolesterolü, tendon ksantomları ve koroner arterlerdeki aterosklerotik lezyonlar arasında ilişki vardır.  Hyperlipidemia ve koroner kalp hastalığı  (CHD) Apolipoprotein B (apoB) genindeki genetik varyasyonlarla ilişkilidir.

ADH sıklığı yaklaşık 1/500’dür ve bunlarında %15’i APOB geninin LDL-reseptör-bağlayıcı domainindeki mutasyonlar nedeniyledir (FDB). APOB mutasyonu taşıyan kadınların %20’si erkeklerin %40’ında koroner arter hastalığı gelişecektir.

LDL partikülü plazmada en önemli kolesterol transport lipoproteinidir. LDL partikülünün proteini Apolipoprotein B-100 (apo B-100) dir ve hepatosit yüzeyinde yerleşen glikoprotein yapıdaki LDL-R için ligand işlevi görür.

Plazma kolesterol konsantrasyonu LDL-reseptörlerinin (LDL-R) aracı olduğu LDL partiküllerinin uptake ve yıkımı yolu olan LDL-reseptör pathway ile düzenlenir. Kolesterol transportunda LDL-R LDL partikülündeki Apo B-100’e bağlanarak reseptör-ligand kompleksi oluşturur ve bu kompleks endositoz ile hücre içine alınır. 

Apo B lipoproteinini kodlayan gen 2. kromozomun kısa kolunda yer alır (2p24-p23). Bu gende meydana gelen bir mutasyon LDL’nin karaciğerdeki LDL-reseptörüne (LDL-R) bağlama kapasitesindeki azalmaya neden olur ve plazma LDL-Kolesterol düzeyi yükselir, prematür kardiyovasküler hastalık ve miyokard iskemisi ile ilişkilidir.  

Defective APOB ye neden olan üç mutasyon (Apo B R3500Q, Apo B R3531C ve Apo B R3500W) tanımlanmıştır. 

Apo B R3500Q  10708 nolu noktadaki guanin yerine adenin gelmesi ile 3500.noktadaki arjinin glutaminle değişir

Apo B R3500W 10707 nolu noktadaki sitozin yerine timin gelmesi ile 3500.noktadaki arjinin triptofanla değişir. Apo B R3531C  10800 nolu noktadaki sitozin yerine timin gelmesi ile 3531. kodonda anginin sisteinle değişir.

ApoB geninde ilk keşfedilen ve en sık görülen mutasyonlardan biri ApoB-100 R3500Q (apoBR3500Q) mutationudur, 26. exonda 10708. nükleotitde tek nükleotit transitionu (CGG to CAG) sonucunda 3500. kodondaki arginin glulamine değişir. Bu mutasyon Apo B proteininin LDL-R’ne olan afinitesini %95 azaltır.

Genel popülasyonda R3500Q vee R3531C özelliklede Kafkas ırkında mutasyon sıklığı 1:500 to 1:700’dir (%0,08). AH hastalarında %5-10 sıklıkta saptanır.

FDB hastalarında kollesterol konsantrasyonu sıklıkla referans değerler arasında olduğundan FDB saptanmasının tek güvenilir yolu genotiplemedir. 

Apo B’nin genetik polimorfizmi plazma lipit düzeylerini etkilediğinden koroner arter hastalığı için risk faktörü oluşturur. R3500Q mutasyonunun özellikle hiperkolesterolemi varlığında yüksek mortalite ve morbitide ile ilişkisi gösterilmiş. Bazı çalışmalarda artmış koroner risk gösterilse de atroskleroz gelişimi için risk faktörü olduğu gösterilememiş.

Tüm mutasyonlarda koroner arter hastalığı ve miyokart enfarktüsü ile ilişkisi gösterilememiştir. Erken yaşta koroner arter hastalığı olanların yakınlarında yapılan bir çalışmada, Apo B polimorfismlerinin kolestrol düzeyleri ile ilişkili fakat artmış koroner olaylar ile ilşkisi gösterilememiştir.