APOE

APOE

Apolipoprotein E (Apo E=protein, APOE=gen) 299 amino asitten oluşan, 34200 Da (Dalton) moleküler ağırlığına sahip bir lipid transport proteinidir. Polimorfik bir proteindir ve 19. kromozomun uzun kolu (19q13.2) üzerine haritalanmış 3.7 kb uzunluğunda, 4 ekzon ve 3 intron içeren APOE gen tarafından kodlanmaktadır. Üç majör izoformu (ApoE ε2, ApoE ε3-atasal gen ve ApoE ε4) dahil olmak üzere, 60’tan fazla Apo E varyantı tanımlanmıştır. İnsanlarda en yaygın olarak görülen allel ε3 “wild type” (yabanıl tip, ankestral) dir, genotip sıklıkları ε3/ε3, ε3/ε4, ε2/ε3, ε4/ε4, ε2/ε4 ve ε2/ε2 şeklinde sıralanmakla birlikte popülasyonlara göre farklılıklar göstermektedir. Türkiyede yapılan çalışmalar sonucunda sağlıklı popülasyonda APOE allel sıklığı; ε3>ε2>ε4 sırasıyla % 80, %11,6, %8,10 olarak saptanmıştır.

APOE geninin dördüncü ekzonu matür proteinin 112. ve 158. pozisyonunda bulunan sistein (Cys) ve arjinin (Arg) rezidülerini dolayısıyle Apo E’nin genotipini belirleyen kodonları ihtiva eder.

Apo E ε3 112. pozisyonda sistein aa. 158. pozisyonda arjinin aa.

Apo E ε4 112. pozisyonda arjinin aa. 158. pozisyonda arjinin aa.

Apo E ε2 112. pozisyonda sistein aa. 158. pozisyonda sistein aa.

ApoE proteini reseptör bağlama fonksiyonuna sahip stabil globüler yapıda amino terminal domain (1-191. rezidülerler) ve daha az stabil olup lipoprotein bağlama fonksiyonunu yerine getiren Karboksi terminal domain (216- 299. rezidüler) olmak üzere iki adet bağımsız yapısal domainden oluşmaktadır.

ApoE izoformlarının hücre yüzeyindeki ApoE-bağlama reseptörleri için farklı affiniteleri vardır. ApoE ε3 ve ε4’ün bağlama afiniteleri birbirine yakın iken, ApoE ε2 diğerlerinin sadece %1-2 si kadar bağlama kapasitesine sahiptir.

Apo E vücutta farklı yerlerde sentezlenir. APOE’nin eksprese olduğu organ sistemleri özellikle sindirim, endokrin, sinir, üreme sistemleri ve kısmen immün, üriner ve vizüel sistemlerdir. Plazma ApoE’sinin büyük bir kısmı beyinde Schwann hücreleri ve astrositler, dalak hücreleri, akciğerler, adrenaller, overler, böbrekler, karaciğer, kas hücreleri ve makrofajlar tarafından sentezlenir. Ayrıca yüksek konsantrasyonlarda intestinal sıvıda bulunur. Apo E’nin farklı hücre tiplerindeki varlığı, onun lipid transportu dışında, hücre büyümesinin ve farklılaşmasında, rejenerasyon ve immünolojik proçeslerde rol aldığına işaret etmektedir. Periferik sinir zedelenmesinde ve rejenerasyonunda ApoE seviyelerinde artma saptanmıştır.

APOE geni allellerinin Alzheimer Hastalığı (AH), ateroskleroz, tip III hiperlipoproteinemi, ailesel disbetalipoproteinemi, kognitif fonksiyon, nörit büyümesi, demans, kardiyovasküler hastalık, diyabet, multipl skleroz, obezite, Parkinson Hastalığı, hatta kanser gibi olaylarda etkili olduğu kabul edilmiş ve stroke ve/veya beyin hasarı sonucu iyileşme ve yaşlanma gibi başka birçok durumda yatkınlık oluşturduğuna ilişkin kanıtlar bulunmuştur.

APOE’deki değişiklikler hiperlipoproteinemi-tip III (ailesel disbetalipoproteinemi) olarak bilinen hastalığa sebep olmaktadır. Hiperlipoproteinemi tip III erkeklerde genellikle üçüncü dekattan sonra, kadınlarda ise menopozdan sonra ortaya çıkmaktadır. Hastaların büyük çoğunluğunda APOE ε2 alleli homozigot olarak bulunmaktadır. Daha ağır vakalarda APOE’nin nadir varyantları heterozigot olarak tespit edilmiştir. Hiperlipoproteineminin ortaya çıkabilmesi için başka genlerin ve çevresel faktörlerinde etkili olması gerekmektedir.

Kardiyovasküler Hastalıklar ve Lipid Seviyelerine Etki

Sirküle eden kolesterol seviyesinin regülasyonu büyük ölçüde ApoE ile LDL-reseptörleri arasındaki özel ilişkiye bağlıdır. APOE genotipleri plazma kolesterol seviyelerinin belirlenmesinde rol oynamaktadır ve ateroskleoz gelişiminde etkili olduğu ortaya konmuş en önemli faktördür. APOE ε2 allel taşıyıcıları karaciğer LDL-reseptörlerinde upregülasyon düşük bağlama afinitesi sebebi ile kandan VLDL ve şilomikronu karaciğere uzaklaştırmada daha verimsizdir. Bu kişilerde plazma kolesterol seviyesinde düşüklük ve sirküle eden trigliseridler seviyesinde yükseklik görülür. Hipertrigliseridemi hastalarında APOE ε2 allelinin anlamlı olduğu ve ε4 allelinin de hiperkolesterolemili hastalarda daha sık görüldüğünü saptanmıştır. Hem hiperkolesterolemi hem de hipertrigliseridemi KVH patogenezine önemli etkileri olan klasik risk faktörleridir.

ApoE’nin lipid seviyeleri üzerine etkisi çoğunlukla koroner arter hastalığı (KAH) riski üzerinde etkili olmaktadır. APOE ε2/ε2 homozigotların en yüksek trigliserid seviyelerine sahip olduğu gösterilmiş ve ε2 allel taşıyıcılarının %20 oranında azalmış KVH riski taşıdıkları sonucuna varılmıştır.APOE ε4 varyantına sahip olan bireyler daha yüksek KAH riski taşımaktadır. Tek bir APOE ε2 allel varlığının ne şekilde böyle bir avantaj sağladığının ayrıntılı mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte heparin ve HDL’nin artmış bağlama kapasitesinin revers kolesterol mekanizmasını hızlandırdığı düşünülmektedir.

Total kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerinin Apo E genotipleri ile lineer ilişkisi en azdan en fazlaya doğru ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4 şeklindedir.

Yaşlanma ve uzun yaşam

APOE gen polimorfizmlerinin yaşlanmada ve yaşa bağlı hastalıkların oluşumunda önemli rolleri olduğu ileri sürülmektedir. APOE ε4 taşıyıcılarının ε3/ε3 genotipleri ile karşılaştırıldıklarında global kognitif fonksiyon, epizodik hafızada önemli derecede zayıflık olduğu gözlenmiştir. Global kognitif fonksiyonlarda APOE ε2 taşıyıcıları kontrollere göre daha iyi sonuçlar elde etmiştir.

APO E geni ileri yaşlı popülasyonda geniş şekilde araştırılmış olan bir gendir ve çalışmaların büyük kısmıda ε4 frekansının ileri yaşlılarda diğer popülasyona göre daha nadir, ε2 frekansının daha yüksek olduğunu gösterilmiştir.

Alzheimer Hastalığı

Alzheimer Hastalığı (AH) demansın en sık görülen şeklidir. AH hafıza kaybı, bilişsel disfonksiyon ve nöropsikiyatrik semptomlarla kendini gösteren, kalıtsal veya sporadik olabilen, erken başlangıçlı (65 yaş öncesi) veya geç başlangıçlı (65 yaş sonrası) olarak sınıflandırılan bir hastalıktır. AH’da, etkilenmiş kişilerin beyinlerinde, patolojik olarak selektif nöronal hücre ölümü, senil plaklarda amiloid-beta birikimi ve nörofibriller yumak oluşumu izlenir.

APOE ε4 alleli geç başlangıçlı Alzheimer Hastalığının (AH) ailesel ve sporadik formlarında önemli bir genetik risk faktörüdür, ailesel geç başlangıçlı Alzheimer Hastalarında ε4 allel frekansı kontrol grubuna göre oldukça anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. APOE ε4 allel sayısındaki artış ile birlikte geç başlangıçlı AH riski %20’den %90’lara tırmanmakta ve hastalığın ortalama başlangıç yaşı 84’ten 68’e inmektedir ve AH’na ek olarak demans riski de ε4 allel varlığında artmaktatır. Sporadik vakalarda allel frekansı 0.40 bulunmuştur. APOE ε4 alleli açısından homozigotluk 80 yaşında AH’na yakalanmak için yeterli olmaktadır. APOE ε4’ün patogeneze ne şekilde katkıda bulunduğu henüz bilinmemektedir.

Stroke ve beyin yaralanması sonrası iyileşme ve enflamasyon

Beyin hasarı sonrası iyileşmesinin kompleks mültifaktöriyel ve poligenik etkilerle oluştuğu ve bir dizi gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerine bağlı olarak sonuçlandığı düşünülmektedir. Nöro-trauma ve nörodejeneratif hastalıklarda bazı yatkınlık genleri tespit edilmiş olup, bunlar arasında APOE de bulunmaktadır. APOE genotipi serebrospinal sıvıda lipid taşınımı ve konsantrasyonu ile ilişkilidir, yaralanmadan sonra nöron rejenerasyonu, nöronal büyümede kolesterol yeniden dağılımı ve mobilizasyonunda görevlidir. ApoE proteini glial aktivasyonu ve santral sinir sisteminin enflamatuar cevabını azaltmaktadır. Bu etki izoform spesifiktir ve APOE ε4 izoformu enflamatuar sitokinleri azaltmada daha az etkilidir.

Parkinson Hastalığı

Parkinson Hastalığında APOE ε2 allelinin sporadik Parkinson Hastalığı ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Bu konuda yapılan çalışmaların sonuçları da halen çelişkilidir.