ACE

ACE

Renin-angiotensin-aldesteron system (RAAS)’ in ana unsurlarından Anjiotensin Dönüştüren Enzim (ACE) bir çok fizyolojik veya metabolik olayda doğrudan ya da dolaylı etkisi olan membran bağımlı bir glikoproteindir. Birçok damarın endotelinde bulunur, pulmoner damarlarda ise yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

Vücutta su ve tuz kaybı olduğunda veya sempatik aktivasyon durumunda karaciğerde sentezlenen angiotensinojen böbrek juxtaglomerular aparatusundan salınan renin ile angiotensin I’ e dönüştürülür. Angiotensin I’de ACE ile güçlü bir vazokonstrüktör ve aldosteron stimülan bir peptit olan Anjiotensin II (AGT II)’ye dönüştürür. Anjiotensin II renin-anjiyotensin sisteminde su-elektrolit dengesini ve kan basıncını regüle eden içeriklerden birisidir. Angiotensin II adrenal korteksten aldosteron salınımını uyaran kuvvetli bir vazokonstriktördür.

Geniş enzimatik özgünlüğü ve yaygın dağılımı nedeniyle ACE’nin başka fizyolojik rolleri de olması gerektiği kanısı hakimdir. ACE plazma, serebrospinal sıvı, bronkoalveolar ve amniotik sıvı ya da seminal sıvılar gibi biyolojik sıvılarda olduğu kadar endotel hücrelerde ve değişik tip epitelyal ve nöroepitelyal hücrelerde de bulunmaktadır. Akciğer ve beyin mikrovasküler ve kapiller hücreleri ACE bakımından zengindir.

ACE’in memelilerde; kan, vasküler endotel, renal epitel ve leydig hücrelerinde olan sACE ve yalnızca erkek germ hücrelerinden salınan tACE olmak üzere iki izoformu mevcuttur.

ACE;

hipertansiyonda,

kalp yetmezliğinde,

myokardial infarktüs

 tip 2 diabet

diabetik nefropati

kanser

ACE geni 17q23 bölgesinde yer alan, 26 ekzon ve 25 intron içeren 21 kb uzunluğunda bir gendir. ACE geninde 78 polimorfizm belirlenmiştir, bunların arasında en çok çalışılanı ACE insersiyon/delesyon (I/D) polimorfizmdir. ACE genindeki insersiyon ya da delesyon (I/D) polimorfizmi gen sekansındaki bir tekrar dizisi ile ilişkilidir. ACE I/D polymorfizmi ACE geninin 16. intronun yerleşmiş 287 baz çifti uzunluğunda Alu tekrar sekansının varlığı (insersiyon) ya da yokluğu (delesyon) ile karakterizedir ve 3 farklı genotipi (D/D, I/D, I/I) ortaya çıkarmaktadır.

ACE I/I, I/D ve D/D genotiplerinin dağılımı coğrafya ve etnik kökene bağlı olarak farklılık göstermektedir.

Polimorfizmin plazma ACE ve ortalama ACE düzeyi ile güçlü bir ilişkisi bulunmaktadır. ACE düzeyinin delesyon tipi polimorfizm için homozigot olan bireylerde (D/D) en yüksek, insersiyon tipi polimorfizm için homozigot olan bireylerde ise (I/I) en düşük olduğu, I/D heterozigotlarda ise ACE seviyesi orta derecede olduğu bilinmektedir. ACE I/I homozigotlar göre D/D homozigotlar %65, I/D heterozigotlar ise %31 daha fazla ACE ifadelenmesine sahiptir. ACE düzeyi daha yüksek olan kişiler yani, D alleli için homozigot olan bireyler angiotensin II’ ye bağlı risklere daha fazla maruz kalırlar.

ACE geni I/D polimorfizmi birçok hastalığın başlangıcı ya da seyri ile ilişkilendirilmektedir.

ACE serum düzeyleri hipertansif olgularda normotansiflere oranla daha yüksek seyretmekte ve ayrıca hipertansif olgularda ACE ile kan basıncı arasında ılımlı bir korelasyon göze çarpmaktadır.  ACE D/D genotipinin şiddetli hipertansiflerde ve pozitif aile öyküsü olan olgularda predispozan bir etkiye sahip olduğunu, bu bağlamda da ACE’nin hipertansiyon için bağımsız faktörlerden biri olabileceğini düşündürmekte,  ACE genotipi ile hipertansiyon ilişkisinin özellile erkeklerde göz önüne alınması gereken bir husus olduğu öne sürülmektedir.

D/D genotipli kişilerde sol ventrikül dilatasyonunda ve kalp yetmezliğindeki hastalarının mortalitesinde I/I genotipli kişilere göre bir yükseklik olduğu bilinmektedir. Arteriyel vazokonstriksiyona sebep olup kan basıncını da etkilenmesinden dolayı Angiotensin II hormonu kardiovasküler sistem için çok önemlidir.

Angiotensin II düz kas hücrelerinin büyümesi, göçü ve monosit/makrofaj aktivasyonunun sağlar.

ACE, ateroskterotik plaktaki makrofaj ve düz kas hücrelerinde yoğun olarak gösterilmiştir

ACE D allelinin, akut beyin iskemisi, sarkoidoz olgularında rolü olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur.

ACE I/D polimorfizminin renal fonksiyonlara ve renal hastalıklara etkisi konusunda değişik görüşler mevcuttur. Nondiabetik, ilerleyici kronik böbrek hastalıklarında D/D polimorfizminde özellikle erkek hastalarda böbrek fonksiyonlarındaki azalmanın daha belirgin olduğu ve daha hızlı seyrettiğini gösterilmiştir. Tip 2 diabet ve komplikasyonları ile ACE gen polimorfizmi bağlantısı:  Tip 2 diabet olgularında D alel frekansını daha yüksek bulunmuş ve DD alel sahiplerinde II alele oranla diabetik aile öyküsünün daha fazla olduğunu tespit edilmiştir.

ACE inhibitörü kullanan hipertansif hastalarda diabet gelişiminin %14-34 oranında azalmıştır.

ACE genotipi ile kanser arasında bir bağlantının olup olmadığına dair çok sayıda çalışma yapılmıştır.

erken gastrik kanser olguları ve göğüs kanseri olguları üzerine yapılan çalışmalar bu maligniteye maruz bireylerde D/D genotipinin daha yüksek oranda var olduğunu göstermekte veACE I/I alelinin düşük risk profili oluşturduğunu düşündürmektedir.

İnfertil erkeklerde ACE D/D, normal sperm değerleri olanlarda ise ACE I/I genotipi sıklığının daha fazla olduğu gözlemlenmiş. Oksidatif stresin bir göstergesi olan (seminal 8-izo-PGF2) miktarının normospermik erkekler ile karşılaştırıldığında ACE D/D genotipi olanlarda anlamlı derecede arttığı gösterilmiş. Seminal total antioksidan kapasitesi infertil grupta normospermik grupa göre, ACE D/D genotipi olan grupta ise ACE I/I genotipi olan gruba göre anlamlı derece azalmış olarak saptamış. Epidimal fonksiyonun bir göstergesi olan alfa-glukozidaz aktivitesinin ACE D/D genotip olanlarda azaldığı saptanmış. Böylece epididimal transit sırasında spermatazoalar oksidatif hasara karşı savunmasız kaldığı düşünülmüştür. ACE D/D genotipi olan infertil erkeklerdeki sperm akrosin aktivitesi ve membran bütünlüğün azalması reaktif oksijen radikallerinin fazla üretilmesine dayandırılmış. Bunun da sperm akrozomal membranın peroksidasyonu sonrası sperm-oosit füzyonun etkilediği ortaya konulmuş. ACE D/D genotip taşıyıcısı olanlarda, pro-oksidatif etkisi ile erkek infertilitesi patogenezinde önemli rol oynayan oksidatif stres daha fazla oranda bulunmaktadır.

Major depresyon tanısı alan hastaların daha yüksek oranda I alleli taşıdığı saptanmış ve buda I allelinin etyopatogenezde rol oynadığı düşündürmektedir. ACE Santral sinir sisteminde değişik bölgelerde farklı miktarlarda üretilmektedir ve P maddesi (Substance P) gibi nöropeptitlerin yıkımında rol oynamaktadır. P maddesinin inhibisyonu ile antidepresan etki elde edilmiştir. Ayrıca Quinapril ile ACE inhibisyonu yapıldığında beynin 19 bölgesinin 9’unda vazopressin miktarının azaldığı saptanmış ve ACE’nin beyinde vazopressin miktarını düzenleyici bir görevinin olduğu ileri sürülmüştür. Vazopressinin V1B reseptörleri aracılığıyla depresyona neden olduğu bildirilmiştir. ACE I\D polimorfizminin major depresyonla ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin I allelinin daha düşük ACE aktivitesine yol açması nedeniyle P maddesinin daha az yıkılacağı ve ayrıca vazopressin miktarının azalacağı böylece depresyona yatkınlığın artacağını düşündürmektedir.